图片来源：Nature Communications主要研究内容一种安全有效的 sAC 抑制剂该研究团队在前期杜蕾斯撩人语录的研究中发现，经过基因改造而缺乏 sAC 的小鼠是不育的。此后，在 2018 年，他们研究将 sAC 抑制剂作为一种可能的眼病治疗方法时，有了一个令人兴奋的发现：给小鼠注射了一种使 sAC 失去活性的药物后，小鼠产生的精子无法向前推进。与此同时，另一个研究团队也报道了缺乏 sAC 编码基因的男性不育，这让他们确信抑制 sAC 可能是一种安全的避孕选择。研究团队在前期化学合成的 sAC 抑制剂 TDI-10229 的基础上，通过结构辅助药物设计确定了一种更有效的 sAC 抑制剂 TDI-11861。TDI-11861 更紧密地结合 sAC 蛋白，并抑制纯化 sAC 蛋白的体外腺苷酸环化酶活性。他杜蕾斯撩人语录们接下来使用表面等离子体共振评估其结合动力学，结果发现，之前使用的化合物 TDI-10229 的停留时间为 18 秒，而 TDI-11861 的停留时间明显较长，为 61.5 分钟。因此，除了在体外抑制 sAC 蛋白方面比 TDI-10229 强约 50 倍，TDI-11861 在 sAC 蛋白上的停留时间还多约 200 倍。
图片来源：Nature Communications哺乳动物的形态成熟的精子在附睾尾以休眠状态储存，射精后，附睾中的碳酸氢盐与精液混合使精子暴露在碳酸氢盐水平下，这可以激活可溶性腺苷酸环化酶的活性。这种依赖于 sAC 的 cAMP 增加是激活精子活力和获能的初始信号事件，杜蕾斯撩人语录也是精子获得受精能力的先决条件。正如预期的那样，像 TDI-10229 和其他 sAC 抑制剂一样，在体外用 TDI-11861 处理精子会阻断其获能，使其失去受精能力。他们通过在含有碳酸氢盐的缓冲液中培养精子来模拟体外获能，并分析了存在和不存在 sAC 抑制剂时获能的典型特征。结果发现，TDI-11861 在阻断碳酸氢盐诱导的小鼠和人类精子 cAMP 升高方面比 TDI-10229 更有效。此外，与其在 sAC 蛋白上停留时间较长相一致，TDI-11861 在 100 倍稀释到无抑制剂培养基中后仍能抑制精子中碳酸氢盐诱导的 cAMP 合成。因此，外源添加到精子中时，TDI-11861 在阻断杜蕾斯撩人语录获能性诱导的变化方面比 TDI-10229 更有效，停留时间更长。
图片来源：Nature Communications单次口服 sAC 抑制剂可以阻断基本的精子功能为了测试口服 sAC 抑制剂是否会影响雄性小鼠体内的精子功能，他们评估了在口服 TDI-10229 或 TDI-11861 后精子的基本功能。研究发现，在口服给药 1 小时和 3 小时后，TDI-11861 在各种组织中的水平与其在血液中的浓度有良好的相关性。当他们检测直接从附睾尾部提取的精子中的 cAMP 反应时，来自 TDI-10229 或 TDI-11861 处理的小鼠精子未显示碳酸氢盐诱导的 cAMP 升高。然而，当将分离的杜蕾斯撩人语录附睾精子在体外稀释 100 倍，较长停留时间抑制剂 TDI-11861 处理的小鼠精子仍然对碳酸氢盐无反应。接下来，他们评估了口服 sAC 抑制剂对附睾尾精子活力的影响。类似地，来自口服 TDI-11861 处理小鼠附睾的精子基本上是静止的，只显示振动运动。
图片来源：Nature Communications他们还研究了 TDI-11861 在体内的作用。经 TDI-11861 处理的雄性与雌性交配，并将精子射入雌性体内，其频率与经载体注射的雄性相同。因此，sAC 抑制剂治疗不影响交配行为或射精。然而，正如在附睾精子中看到的那样，TDI-11861 处理小鼠射出的精子不动，它们的获能诱导作用被杜蕾斯撩人语录阻断。此外，从子宫取出的 TDI-11861 处理的精子也没有显示碳酸氢盐诱导的 cAMP 增加。因此，给雄性小鼠服用单剂量的长寿命 sAC 抑制剂可以在不影响交配行为的情况下阻止射入雌性生殖道的精子的运动和获能。
图片来源：Nature CommunicationsTDI-11861 阻断体内生育能力随后，他们在定时交配研究中探索了其避孕效果。在注射后 30 分钟至 2.5 小时期间，将注射载体的小鼠与处于发情期的雌性小鼠配对，它们使雌性小鼠受孕的几率为 30%。相比之下，在同一时间段内，注射 TDI-11861 的雄性完全不育——52 对中均没有雌性怀孕。当延长配对时间，使注射小鼠的精子开始杜蕾斯撩人语录恢复体外活力，那么避孕效果就会下降。45 例 3 小时配对中有一例怀孕，55 例 8 小时配对中有 5 例怀孕。此外，他们没有发现任何证据表明注射 sAC 抑制剂的妊娠减少是由于胚胎活性问题。当交配后 7 天，通过子宫检查评估怀孕情况时，与 sAC 抑制剂或载体处理的雄性交配的雌性均没有流产的迹象。同时，其对生育能力的影响是完全可逆的。注射 24 小时后，随机选择注射 TDI-11861 的雄性与雌性交配，雄性与雌性配对 4 天，93% 的配对产生了幼崽。
图片来源：Nature Communications结语综上所述，在本研究中，他们发现了一种潜在的非激素避孕药——sAC 特异性抑制剂，男性杜蕾斯撩人语录可以在性生活前不久服用，并在第二天恢复生育能力。该抑制剂使小鼠精子细胞无法移动并阻止它们成熟，避孕效果显著，且在雄性或雌性小鼠中没有观察到任何副作用。这项研究提供了一种以前未经检验过的避孕概念，有可能为男性提供安全、按需、非激素和可逆的口服避孕药。男性可以在性生活前不久服用，在随后的几个小时内防止意外怀孕。它有可能提供两性之间的平等，并像女性口服避孕药的出现一样，彻底改变计划生育。该研究通讯作者、威尔康奈尔医学院药理学教授 Lonny R. Levin 表示：「我们的抑制剂在 30 分钟到 1 小时内起作用，其他任何一种实验性的激素或非激素男性避孕药都需要数周时间才能降低精子数量或使它们无法使卵子杜蕾斯撩人语录受精。此外，其他激素和非激素男性避孕药的效果需要数周的时间才能逆转，而由于 sAC 抑制剂在几小时内就会失效，男性只会在需要的时候服用，这样可以让男性对自己的生育能力做出日常决定。这一发现可能会改变避孕的传统规则。」Lonny R. Levin 指出，他们团队未来的研究方向是在不同的临床前模型中重复他们的实验，这些实验将为测试 sAC 抑制对健康男性精子活力影响的人体临床试验奠定基础。如果一切顺利，他们希望在 2025 年之前开始临床试验。题图来源：站酷海洛参考文献：1. Melanie Balbach, et al. On-demand male contraception via acute杜蕾斯撩人语录 inhibition of soluble adenylyl cyclase. Nat. Commun. (2021).2. Bearak, J. et al. Unintended pregnancy and abortion by income, region, and the legal status of abortion: estimates from a comprehensive model for 1990–2019. Lancet Glob. Health 8, e1152–e1161 (2020).3. Norcross, N. R. et al. Male contra杜蕾斯撩人语录ceptive development: a medicinal chemistry perspective. Eur. J. Med Chem. 243, 114709 (2022).
两性知识：流产后，一般30-40天恢复月经，流产后应尊医嘱按时去医院复查。
